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『水素の効果/医療応用』に関する論文

〔学術雑誌名〕Current. Pharm. Design, 2011, 17, in press
〔表題〕Recent Progress Toward Hydrogen Medicine: Potential of Molecular Hydrogen for Preventive and Therapeutic Application（訳：水素医学の最近の進歩：分子水素の予防及び治療応用の将来性）
〔著者〕S. Ohta (日本医科大学)
〔概要〕持続的な酸化ストレスは多くの生活習慣病や、ガン、老化の主因の一つである。また、急性の酸化ストレスは組織に重篤な障害を与える。酸化障害は臨床的にも重要であるにもかかわらず抗酸化剤の臨床応用は限られていた。
筆者らは分子水素（H2）が新たな抗酸化剤として予防、治療用途として有用である事を始めて提唱した（Osawa et al., Nature Med., 2007: 13,688-94）。
H2は有用な抗酸化剤として多くの利点を有している。すなわち、速やかに組織や細胞に拡散できるし、有用な酸化還元反応のみならず細胞情報に必要な反応性活性酸素種を妨害しないので副作用がほとんど認められない。
水素の摂取方法としては水素水の飲水、水素ガスの吸入、水素溶解生理食塩水の注射、点眼剤、腸内水素精製バクテリアへの作用、さらには水素水浴等が可能である。
上述の筆者らの最初の発表以来代表的な学術誌に38以上の疾患、生理的機能、臨床試験などの報告がされており、抗アレルギー作用についての報告をしているグループもある。
H2は多くの遺伝子発現ならびにたんぱくのリン酸化を制御していることが明らかになってきたが、極めて低濃度でも顕著な効果があるという報告に関する作用機構については未解決の点もある。これらに関する最新の研究報告が概説されている。

〔学術雑誌名〕Pharmacology&Therapeutics(2014),http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmathera.2014.04.006
〔表題〕Molecular hydrogen as a preventive and therapeutic medical gas : initiation, development and potential of hydrogen medicine（訳：予防及び治療用医療ガスとしての分子水素：水素医学の始まり、発展、そしてその有用性）
〔著者〕S. Ohta (日本医大)
〔概要〕分子水素（H2）の医療応用研究の第一人者である著者が当該分野の研究、応用の最新状況についてその歴史と現状について紹介している。分子水素は体内では不活性な分子と考えられていたが著者らの研究により初めて生体内で・OHのような強い活性酸素と反応してその傷害作用を軽減することが発見され、水素の予防医学、治療応用の研究が近年急速に発展してきた。水素は既存の抗酸化剤に比べて極めて特徴的な利点を有している。すなわち、水素は速やかに組織や細胞に入り、正常な酸化還元反応に影響することなく傷害性の活性酸素種を還元するのでほとんど副作用がない。さらには、ガスとして吸入、水素水として飲水、水素水―生理食塩水の注射、水素温浴、目の点眼剤等その投与法が広く優れた利点がある。また、活性酸素種と直接反応するとともに遺伝子発現への作用を介する間接的な作用も報告されている。遺伝子制御を介して抗炎症作用、抗―アトポーシス作用、エネルギー代謝の促進作用等が認められている。モデル動物を用いた試験、臨床研究等が広範囲に展開されている。この様に多くの既存薬が標的分子に限って作用するのと比べて水素はそれらとは違って、優れた効果とともに副作用がないことから多くの疾患に対して医療応用への可能性と期待が高まっている。

〔学術雑誌名〕Biochem. Biophys.Acta(2011), doi:10.1016/j.bbagen. 2011.05.006
〔表題〕Molecular hydrogen is a novel antioxidant to efficiently reduce oxidative stress with potential for improvement of mitochondrial diseases（訳：分子水素は新たな抗酸化剤として効率よく酸化ストレスを減少し、ミトコンドリア病の改善能力を有する。）
〔著者〕S. Ohta (日本医大)
〔概要〕ミトコンドリアは酸化ストレスの主要源である。急性の酸化ストレスは組織障害を招きそれが続くと多くの疾患、がん、老化などの引き金となる。しかしながら、これを制御する適切な抗酸化剤は知られていなかったが著者らは分子水素が効率的な抗酸化剤として医療応用できる可能性を報告してきた。本報では著者らが初めて分子水素の機能をNature Medicineに発表して以来３８を超える疾患に対して予防、治療、臨床研究が多くの学術誌に報告されて来ておりこれらの文献について最近の進歩を概括する。 水素の摂取法は水素水飲水、水素ガス吸入、水素水含有生理食塩水の注射、入浴、目への点眼等その利用性は多岐にわたっている。水素水は酸化ストレスのみならず抗炎症、抗アレルギー作用等が報告されている。予備的な臨床試験ではミトコンドリア病の病態改善が認められた。このように分子水素は予防医療、治療の両面において有用な抗酸化時としての機能がわかってきたが今後さらに分子レベルでの研究によって少量の水素がなぜ有効かという点の解明が期待される。

〔学術雑誌名〕The New England J. Med., Vol. 281, No.3, p122-127(1969)
〔表題〕Production and Excretion of Hydrogen Gas in Man（人における水素ガスの産生と排泄)
〔著者〕M.D.　Levitt ( ボストン医科大学、ミネソタ大学医学部)
〔概要〕腸内に注入したガスの濃度を測定する技術を利用してヒトの腸内で産生される水素ガス（H2）量の研究を実施した。10人の健常被検者を対象として腸内の水素ガス（H2）産生を調べた結果0.06〜29ｍｌのばらつきがあった。空腹状態では水素ガス（H2）産生は平均0.24ｍｌ/分であったが腸に乳糖を注入すると平均ピーク速度は1.6ｍｌ/分に急増した。また、食事の摂取によっても7〜30倍に増加した。正常な腸では水素ガス（H2）は99%以上が結腸で産生されているが小腸に過剰の腸内細菌を持った患者では小腸での産生が増加していた。ヒトにおける水素ガス（H2）産生量は摂取し発酵した食物が通常は結腸に豊富に存在する腸内細菌に届けられるか否かに依存していた。また、総産生水素の平均14%が肺から呼吸により排泄され、呼吸による排泄速度と水素ガス（H2）産生量はよく相関しており、呼気中に排泄される水素量は腸内での水素ガス（H2）産生量のよい指標となることがわかった。

〔学術雑誌名〕Biosci. Biotechnol, Biochem., 74(1０), 2011−2015（2010）
〔表題〕Extension of the Lifespan of Caenorhabditis elegans by the Use of Electrolyzed Reduced Water(電気還元水の使用により線虫C.elegansの寿命が延びる)
〔著者〕H. Yan et al. (九州大学)他
〔概要〕電気還元水（水素水）については多くの医療用途の報告があるが本研究では線虫のC. elegansを用いてその延命効果について検討した。電気還元水を含む培地で線虫を培養すると超純水培地に比べて11〜41%の延命効果が認められた。電気還元水は線虫をパラコート処理したとき活性酸素種（ROS）の蓄積を有意に抑制する事が知られており、本研究で認められた延命効果は、少なくとも部分的には活性酸素種（ROS）の消去作用による事が示唆された。

〔学術雑誌名〕Biomaker Insights 2009 : 4 , 27-32
〔表題〕Breath Hydrogen Produced by Ingestion of Commercial Hydrogen water and Milk （市販水素水及びミルク摂取によって生じる呼気中の水素)
〔著者〕A.Shimouchi et al ( 国立循環器病センター、名古屋大)
〔概要〕成人が蒸留水、市販水素水、ミルクを摂取したときの呼気中の水素濃度を測定した。水素水摂取によって、呼気中の水素濃度は10〜15分でピークの 40ppm に達し、その後急速に減少した。水素濃度は飲水中の濃度に比例した。蒸留水飲水では、呼気水素濃度に変化は無かった。ミルク不耐性の被験者がミルクを摂取した場合では、呼気中の水素濃度は遅れて徐々に検出され、540分後に 164ppm に上昇した。水素濃度は、腸内の非吸収性炭水化物発酵を反映する事を確認した。

〔学術雑誌名〕Med.Gas. Res. 2013, 3:10
〔表題〕The evolution of molecular hydrogen: A noteworthy potential therapy with clinical significance（訳：分子水素の進化：臨床的にも重要な水素の注目すべき治療法）
〔著者〕B. J. Dixson (Loma Linda 大、USA)
〔概要〕分子水素の研究はここ数年画期的な変化、進歩を遂げている。水素は細胞レベルで作用する点から極めてユニークであり、水素は脳関門を通り、ミトコンドリア、さらには細胞核移行することができる。その結果、細胞に対して抗酸化作用、抗-アポトーシス作用、細胞保護作用等の優れた作用を示す。また、水素はガス、水溶液、生理食塩水溶液としても使用できるという多くの利点がある。副作用はほとんどなくすぐれた医療用ガスとして心臓や、脳血管疾患、呼吸器疾患等多くの疾患に適用できる理想的な素材である。このように現時点で欠点は見当たらないがさらなる研究も必要であろう。本総説では多くの文献を総括的に徹底的に調べて解析し、新たな治療法としての水素の有用性を概説する。

〔学術雑誌名〕Oxygen Transport to Tissue XXXIII, Advances in Experimental Medicine and Biology 737, p245, eds. by M.Walf et al.
〔表題〕Estimation of Molecular Hydrogen Consumption in the Human Whole Body After the Ingetion of Hydrogen-rich Water
〔著者〕A. Shimouchi (国立脳心血管研究所、中部大)
〔概要〕市販のアルミパウチ入り水素豊富水を用いて飲水後の分子水素の吸収性と体内消費について調べた。２３〜５５歳の男性５人、女性２人のボランティアに500ｍlの水素水を摂取させて呼気中に出てくる分子水素を測定した。前報告において経口摂取した分子水素は大部分が呼気中に排泄され、皮膚からの発散、大腸中の腸内細菌の産生する水素はこの測定には影響がないことを確認している。測定誤差を最小化するために飲水はアルミパウチから直接１分以内に飲んだ。呼気中の分子水素の濃度は１０分でピークに達し、６０分で摂取前の値に戻った。得られた結果から、飲水によって摂取された分子水素は約５９％が呼気中に排泄され、残りの約４１％体内で消費されることが分かった。体内での消費は生体内の活性酸素、とりわけヒドロキシラディカルの量と相関することが推察された。

〔学術雑誌名〕Med. Gas Res.，2011,2:17 doi:10.1186/2045-9912-2-17
〔表題〕A hypothesis on chemical mechanism of the effect of hydrogen（水素の生理的効果の化学反応機構に関する仮説）
〔著者〕S. Penghui et al（甘粛農業大、中国）
〔概要〕分子水素（Ｈ2）は抗酸化ストレス、抗炎症やその他の防御効果が多くの生理機能など報告されている。大沢らによってＨ2はＯＨ・ラジカルを選択的に直接除去する作用があることが報告されているが最近の新たな試験結果の中にはこの作用だけでは説明できないものも報告されてきた。本報ではＨ2がリガンド（配位子）として金属と結合するという仮説によって広範な生物反応が説明できることを提唱する。Ｈ2はＭ−Ｈ2反応によって特定の金属たんぱく質を制御し、その結果活性酸素（ＲＯS）の代謝と情報伝達に影響を与える。金属たんぱく質はＨ2の標的分子の一つであり、金属イオンはＨ2分子に対する適切な結合サイトとして機能していると考えられる。当該仮説は水素分子の機能を明らかにする新たな指針を示した。

〔学術雑誌名〕Medical Gas Research，2011,1:18
〔表題〕Molecular hydrogen protects chondrocytes from oxidative stress and indirectly alters gene expressions through reducing peroxynitrite derived from nitric oxide
〔著者〕T. Hanaoka et al（日本医科大学）
〔概要〕分子水素（H2）は酸化ストレス、炎症、アレルギー等の動物モデル及びヒトの臨床において多彩な防御機能があることが報告されている。本研究では分子水素（H2）の抗酸化作用に加えて新たな生理機能を解明する目的で水素がNO･（酸化窒素）からできるONOO-の減少を介して間接的に遺伝子発現制御に関わっている可能性を検討した。豚の後肢及びラットの軟骨細胞の培養系にS-nitroso-N-acetylpenicillamine(SNAP)を加えてNO･を発生させてこれに水素添加するあるいは添加しないグループ間で水素の軟骨細胞保護作用を比較検討した。効果は窒素化たんぱく質量、細胞死を指標とし、これに関わる細胞膜酵素のmatrixmetalloproteinasesの変化,軟骨細胞たんぱく質、関連する遺伝子の変化等を測定した。その結果、分子水素（H2）は軟骨細胞のNO･に起因する酸化ストレスを抑制すると同時にONOO-の副作用である遺伝子発現を制御する新たな作用により軟骨細胞死を防ぐ作用があることを明らかにした。これらの結果は分子水素（H2）が関節疾患の予防に有用である事を示唆している。

〔学術雑誌名〕Biochem. Biophys. Res. Comm., 411(2011) 143-149
〔表題〕Molecular hydrogen inhibits lipopolysaccaride/interferon γ-induced nitric oxide production through modulation of signal transduction in macrophages（訳：分子水素はマクロファージの情報伝達系を調整する事によってLPS/インターフェロンγで誘導される一酸化窒素（NO）産生を阻害）
〔著者〕T.Itoh et al.(岐阜国際バイオ研究所、近畿大学、中部大学、名古屋大学他)
〔概要〕これまで分子水素（H2）が多くの疾患に有用である事が報告されている。その作用機作としては多くは酸化ストレスの抑制作用として説明されてきたがそれだけでは説明できない事例も認められている。著者らは水素の抗アレルギー作用を最初に報告したが本研究ではそれを発展させて水素の新たな標的分子としてのシグナル伝達に関与する分子とその調整作用について報告している。分子水素の新たな作用メカニズムに関する最初の報告である。水素は、マクロファージ細胞においてLPS/インターフェロンγで誘導されるNO生成を阻害するが、その作用はNOの誘導性合成酵素の阻害によるもので、酸化ストレスに関与する反応性酸素種(ROS)の抑制には関わらない。これらの結果から、分子水素はシグナル伝達に関連する因子の調整作用を介して作用する事を分子レベルで明らかにした。さらに、これらの結果を元にヒトのリューマチのモデル動物の一つである2型コラーゲンで誘発されるマウスの足炎症に対して経口的に水素水を投与してその炎症を軽減する事を明らかにした。分子レベルから動物モデルまで一貫して水素の新たな作用機作を提唱している。

〔学術雑誌名〕J. Int. Med. Res., 2010; 38:1893-1903
〔表題〕Hydrogen as a selective Antioxidant: a Review of Clinical and Experimental Studies（訳：水素は選択的な抗酸化剤：動物実験、及び臨床試験の現状）
〔著者〕Y. Hong et al, (Zhejiang Univ.:浙江大学、中国)
〔概要〕酸化ストレスは多くの疾患の原因となっている。しかしながら、現在使用されている抗酸化剤は毒性が高くその投与法が限られており、より安全でより効果的な抗酸化剤が要望されている。分子水素（H2）は選択的に高毒性の反応性酸素種（ROS）レベルを低減する抗酸化剤として注目され、最近の多くの研究によれば、H2はガス吸入、経口投与で水へのほぼ飽和濃度の0.8mMで虚血再還流障害や炎症、神経障害等の多様な動物モデルにおいて有効な作用が明らかになってきた。さらに、臨床的には水素飽和水の経口投与において糖尿病や糖耐能患者の脂質や糖代謝を改善する事が報告されている。また、透析患者の炎症を軽減し、メタボリックシンドローム患者の病態の改善が報告されている。これらの結果はH2が選択的に抗アポトーシス作用、抗炎症作用、ならびに抗アレルギー作用を発揮する事を示している。本報ではH2の研究や治療効果の機作に関する最新の報告について纏められている。